Aktivizace domácí politické scény a neúspěchy německých a rakouských vojsk vyústily 28. října 1918 ve vyhlášení samostatnosti československého státu. O dva dny později představitelé Slováků přijali v Turčianském Sv. Martině deklaraci o společném soužití s Čechy. Zrod nového státního útvaru, který společně s Polskem, Jugoslávií, Rakouskem a Maďarskem patřil k nástupnickým státům Rakousko-Uherské monarchie, nebyl bez problémů. Německé obyvatelstvo v Čechách a na Moravě nechtělo žít s Čechy a Slováky v jedné republice. Podobný postoj měla i silná maďarská menšina na jižním a východním Slovensku a Poláci na Těšínsku. Nakonec versaillská mírová konference definitivně stanovila hranice nového státu, jehož součástí se stala i Podkarpatská Rus, předtím patřící Uhrám. Prezidentem byl na první schůzi Národního shromáždění zvolen 14. listopadu 1918 T. G. Masaryk a současně byla vyhlášena republikánská forma státu.
Meziválečné Československo (tzv. první republika), se v zahraniční politice opíralo o spojenectví s Francií, ve střední Evropě pak úzce spolupracovalo s Jugoslávií a Rumunskem (podpis tzv. Malé dohody v roce 1920), které se rovněž obávaly maďarských restauračních snah. Co se týče vnitřního zřízení, ústava přijatá roku 1920, inspirovaná francouzským a americkým vzorem, prohlašovala československý stát za demokratickou republiku. Její stabilita spočívala na parlamentním systému, na spolupráci představitelů nejvlivnějších politických stran (agrárníci, sociální demokraté, národní socialisté a křesťansko-sociálně orientovaní lidovci) a na autoritě prezidenta Masaryka. Komunistická strana Československa, vzniklá roku 1921 odštěpením od sociálních demokratů, stála v opozici a vzhlížela se v Sovětském svazu.
Ve dvacátých a třicátých letech tohoto století patřilo Československo mezi deset nejvyspělejších států světa, mělo rozvinutý těžký i spotřební průmysl a dobře fungující zemědělství. Mezi jednotlivými oblastmi státu však existovaly rozdíly, což se negativně projevilo zvláště v době celosvětové hospodářské krize po roce 1929. Krize silně postihla zaostalé regiony Slovenska a Podkarpatské Rusi, ale vzhledem k průmyslové struktuře též vyspělé Sudety (české a moravské pohraničí, obývané převážně Němci).
Hospodářské napětí přispělo k vyhrocení národnostních problémů, zejména v Sudetech a na Slovensku. Slovenská Hlinkova ľudová strana od první poloviny třicátých let vedla zápas za autonomii Slovenska a nesouhlasila s čechoslovakistickou koncepcí jednotného československého národa. Němečtí obyvatelé zase stále častěji obraceli svou pozornost k sousednímu Německu, v němž se v roce 1933 dostal k moci Adolf Hitler, netající se snahou sjednotit všechny Němce v jednom státě a toužící po novém "životním prostoru" ve východní Evropě.